在16世纪，有一位叫弗朗西斯·德雷克（Francis Drake）的英国著名航海探险家，传说他撑握着一个神秘的宝藏，但一直以来都没人知道这个宝藏的具体信息。时间推移到了现代，弗朗西斯·德雷克的后代内森·德雷克“港版官方中文名称为：内森·德瑞克”（Nathan Drake）与同伴艾莲娜·费舍尔（Elena fisher）于巴拿马海域找到了弗朗西斯·德雷克的棺木，期间遭到不明份子袭击。经过几翻周折，德雷克终于从某个潜艇遗迹上找到了关于这个宝藏的完整地图。为寻找这个神秘的宝藏，德雷克与艾莲娜来到位于太平洋中的神秘海岛。德雷克与同伴不但要寻求解开岛上神秘宝藏的方法，同时又要面对穷凶极恶的武装佣兵。